Tras la caída de México-Tenochtitlán (13 de agosto de 1521), los españoles reiniciaron su proceso de exploración y conquista el cual se extendería con Cortes hacia la mar del sur y Oaxaca, así como rumbo a las Hibueras. A fines de la primera mitad del siglo XVI, los españoles iniciaron la explotación y conquista de tierra chichimeca. Durante el Siglo XVI, los españoles acabaron extendiendo su control e influencia sobre gran parte de Mesoamérica (Michoacán, Oaxaca, Jalisco, Golfo y parte de la zona Maya- Soconusco y Mérida-), lo único que amenazo la expansión española fue la guerra que los chichimecas desarrollaron, que estuvo a punto de destruir el mundo español.
A mediados del siglo XVII los españoles consumaron la conquista del último señorío maya independiente, un siglo después (siglo XVIII) extenderían o ampliarían su influencia sobre las regiones más alejadas del septentrión novohispano (Guadiana, Nuevo México, Texas, Sonora, Baja y Alta California. Bajo el apoyo real de Carlos III y del virrey novohispano Conde de Branciforte los españoles realizaron la última etapa de expansión hacia el norte, lo cual incluyo la fundación del pueblo de Nuestra Señor de los Ángeles, culminando con el establecimiento del presidio de San Francisco Solano en la Alta California (1823). La conquista del Imperio Mexica y la dominación militar de los pueblos indígenas de México. La colonización española se inicio en las islas de las Antillas, en donde, gracias a la superioridad técnica y organizativa de los españoles, los indígenas pronto fueron exterminados. Desde Cuba, el gobernador Diego de Velázquez, inicio el descubrimiento y la conquista del territorio mexicano. Después de las expediciones de exploración de Francisco Hernández de Córdoba y de Juan de Grijalva, se organizo otra al mando de Hernán Cortes.
La expedición partió el 18 de febrero de 1519. Cortes llevaba 11 embarcaciones, 10 oficiales, 550 soldados, 200indigenas caribeños, 16 caballos y 14 cañones. Llegaron a Cozumel. Aquí se incorporo como interprete Jerónimo de Aguilar, quien había sido tomado prisionero en la primera expedición a tierras mexicanas. La expedición bordeo la península de Yucatán y se dirigió a las costas de Tabasco, en donde Cortes recibió como regalo 20 doncellas, entre las que se encontraban Malintzin (la Malinche), una princesa de un reino de Veracruz que había sido conquistado por los mexicas, a quien Cortes bautizo con el nombre de dona Marina. Dona Marina traducía del náhuatl al maya, y Jerónimo de Aguilar del maya al castellano, pero pronto Malintzin aprendió el castellano, por lo que se convirtió en la compañera inseparable de Cortes.
En Veracruz, Cortes fundo la Villa Rica de la Vera Cruz, el primer Ayuntamiento español en tierras mexicanas.
Cortes no tenía autoridad para conquistar el territorio explorado, pues. El gobernador de Cuba, Diego de Velázquez, lo había enviado en una expedición de exploración. Sin embargo, el nuevo Ayuntamiento le otorgo los títulos de Gobernador y Capitán General. Ignorando a Diego de Velázquez, Cortes envió la primera Carta de Relación al rey de España, Carlos I, en donde le pedía autorización para conquistar el territorio mexicano.
Muchos de sus capitanes y soldados se negaban a seguirlo, pues temían que los guerreros mexicas acabaran con ellos. Cortes entonces desmantelo y hundió sus navíos para que nadie pudiera regresar. A través de las historias que le contaban los indígenas, Cortes se dio cuenta de la rivalidad que existía entre los pueblos del Imperio Mexica, y decidió aprovecharlas en su empresa de conquista. Llevo a cabo una primera alianza con el pueblo de Cempoala en Veracruz, y se interno en el territorio mexicano. De ahí se dirigió a Tlaxcala. Después de una sangrienta batalla en la que los españoles derrotaron a los tlaxcaltecas, esos se unieron a Cortes para luchar en contra de los mexicas, sus eternos enemigos.
Al pasar por Cholula, Cortes supo que le habían tendido una emboscada. El conquistador organizo entonces una gran matanza de caciques y reyes para demostrarles su poderío. Moctezuma, el señor mexica o tlatoani, se había enterado de la llegada de los extraños, y había enviado obsequios a Cortes, rogándole que se retirara de sus dominios. Estos regalos solo acrecentaron el interés del conquistador, quien ansiaba poder y riquezas. Terribles presagios atormentaban a Moctezuma. Se decía que el Quinto Sol llegaría a su fin durante su reinado, y que el dios tolteca Quetzalcóatl, al que describían como un hombre blanco y barbado, regresaría a recuperar su reino.
Con estos pensamientos, Moctezuma recibió a Cortes como Huésped en uno de sus hermosos palacios. Pero como los españoles tenía miedo de que los mexicas los atacaron, Cortes obligo al emperador mexica a permanecer en el palacio en calidad de rehén. Estando en la ciudad de Tenochtitlán, Cortes recibió la noticia de que Diego de Velázquez había enviado a Pánfilo de Narváez para tomarlo prisionero y llevarlo de regreso a Cuba. Decidió salir a combatirlos dejando la ciudad al mando de Pedro de Alvarado. Durante su ausencia, se cerebro una ceremonia festiva en Tenochtitlán. Pedro de Alvarado se sintió atemorizado por las danzas, los trajes y los sacrificios, creyó que los danzantes se preparaban para atacarlos y decidió sorprenderlos organizando una matanza. Los mexicas se levantaron contra Moctezuma y rodearon la residencia de los españoles.
Mientras tanto, con el oro mexica, Cortes soborno a los soldados españoles que venían a detenerlo y logro que se le unieran, derrotando a Pánfilo de Narváez. Cuando Cortes regreso con un gran ejercito a la ciudad de Tenochtitlán, los mexicas les permitieron la entrada e inmediatamente sitiaron la ciudad. Moctezuma trato de abogar por los españoles ante su pueblo, pero fue apedreado y murió. Cortes decidió escapar de la ciudad la noche del 30 de junio de 1520. En la batalla murieron la mayoría de sus soldados. El conquistador lloro bajo un árbol en el pueblo de Tacaba en un episodio que se conoce como “la noche triste”.
Los españoles se refugiaron con sus aliados los tlaxcaltecas. Desde ahí planeo Cortes la conquista de Tenochtitlán. Construyo 13 bergantines y sitio la ciudad por agua y por tierra. El nuevo señor mexica, Cuitláhuac, murió de viruela, una enfermedad que había llegado de Europa junto con los españoles. Le siguió en el mando Cuauhtémoc. Los mexicas defendieron heroicamente su ciudad, pero estaban muy débiles a causa de la falta de agua y alimentos, y de una terrible epidemia de viruela. El 13 de agosto de 1521 la ciudad de Tenochtitlán cayó en manos de los españoles. Casi todos los señoríos que estaban sujetos al Imperio Mexica aceptaron pacíficamente la dominación española. Durante el siguiente siglo, los españoles fueron sometiendo poco a poco a los demás grupos mesoamericanos y extendieron su dominio hasta Aridoamerica.